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【杭州純水設(shè)備 http://m.kfccc.cn】本章目的是簡(jiǎn)化和統(tǒng)一制藥用蒸汽系統(tǒng)選擇、規(guī)劃和設(shè)計(jì)過程。根據(jù)目前已證明的作法和技術(shù)最佳/最有效成本，特將指南、資料和方案與其優(yōu)/缺點(diǎn)一併提供。

制藥工藝中尚未規(guī)定使用蒸汽的規(guī)程，這已導(dǎo)致增加不同的做法和解釋。保守主義方面作的解釋最多。很遺憾，除了增加費(fèi)用而沒有增加有關(guān)利益外，極端保守主義會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)復(fù)雜化，并可降低可靠性。其例子是使用清潔蒸汽（系指非公用鍋爐生產(chǎn)的蒸汽），而這里用公用蒸汽（公用鍋爐生產(chǎn)的蒸汽）足以保持產(chǎn)品質(zhì)量。若安裝清潔蒸汽發(fā)生器（配置簡(jiǎn)易減汽站足夠了），則會(huì)導(dǎo)致增加設(shè)備和對(duì)成本、復(fù)雜性和可靠性產(chǎn)生影響。

在有些情況下，要按照何為重要或關(guān)鍵不精確假設(shè)作出解釋。其例子是預(yù)處理超過規(guī)定或用WFI作供水解決發(fā)覺的問題。

本章對(duì)制藥用蒸汽有關(guān)的一般術(shù)語(yǔ)確立標(biāo)準(zhǔn)定義，并提供便于作出正確的、有效成本決定的資料。

7?2 GMP問題

用戶對(duì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)和性能以及保證對(duì)給定工藝過程使用正確類型的蒸汽負(fù)有最終責(zé)任。

沒有清潔蒸汽的FDA或USP最低標(biāo)準(zhǔn)。不過，1976年頒布的大容量非腸道（LVPS）GMP指出：輸送蒸汽的接觸組分、藥品和藥品接觸面的鍋爐供水不含揮發(fā)添加劑，例如胺或聯(lián)氨。

關(guān)于清潔蒸發(fā)生器的設(shè)計(jì)和制造幾乎沒有條例規(guī)定。另外，也無條例規(guī)定建造材料、儀器型號(hào)或等級(jí)、表面光潔度或工作溫度。

在美國(guó)政府出版物中，FDA的“聯(lián)邦法規(guī)匯編”（CFR）對(duì)熱交換器和水箱氣孔設(shè)計(jì)和制作作出了有關(guān)的廚房用蒸汽建議和規(guī)定。廚房用蒸汽建議只適于食品用途。

美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)/牛奶房工業(yè)委員會(huì)3A消毒標(biāo)準(zhǔn)第609-02號(hào)對(duì)食品用途的廚房蒸汽供水添加劑增加了補(bǔ)充限制。必須指出：在人消耗的食品中所允許的鍋爐供水添加劑，不得用于飲用水或口服藥中。

7?2?1 蒸汽屬性

7?2?1?1 質(zhì)量

闡述蒸汽時(shí)，“質(zhì)量”這個(gè)術(shù)語(yǔ)系指蒸汽飽和等級(jí)。在FDA或USP中，沒有有關(guān)最低“蒸汽質(zhì)量”或制藥蒸汽（見第7?4節(jié)）非冷凝氣等級(jí)的條例。

歐洲管理機(jī)構(gòu)已定義了設(shè)備滅菌使用的制藥蒸汽專用標(biāo)準(zhǔn)。（歐洲標(biāo)準(zhǔn)EN285蒸汽滅菌器，參見第13?3節(jié)）。該標(biāo)準(zhǔn)闡述飽和或干燥的合格等級(jí)、超熱等級(jí)和非冷凝氣體積。

7?2?1?2 純化

制藥生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)中使用的蒸汽純化要求，取決于產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的預(yù)計(jì)用途。產(chǎn)品生產(chǎn)廠負(fù)責(zé)保證加工產(chǎn)品所用的蒸汽是適用蒸汽。

盡管蒸汽純化要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠生產(chǎn)出每種情況的專用蒸汽是不實(shí)際的。生產(chǎn)作業(yè)一般只生成和分配一或兩種普通組合的純化蒸汽。

7?3 蒸汽類型

制藥蒸汽按各自的水源分為如下兩種：

1） 公用鍋爐產(chǎn)蒸汽，下稱公用蒸汽。

2） 非公用鍋爐產(chǎn)蒸汽，下稱清潔蒸汽。

7?3?1 公用蒸汽特性通常有：

化學(xué)添加劑控制銹蝕和腐蝕

相對(duì)高壓在膨脹過程中具有產(chǎn)生超熱的潛力

PH值較高

化學(xué)添加劑：

多數(shù)情況下，公用蒸汽用普通火管鋼制蒸汽鍋爐生成。這種鍋爐幾乎都設(shè)置在供水中注入添加劑裝置，以保護(hù)鍋爐和配汽管道不受銹蝕和腐蝕。有些抗銹劑和耐腐蝕劑可以并常常包括制藥過程所用蒸汽中不可接受的胺和其他物質(zhì)。用戶必須決定使用何種添加劑，并確認(rèn)在特殊使用中，即：不增加雜質(zhì)或產(chǎn)生藥品反應(yīng)是否可使用。

公用蒸汽能濾清去除顆粒物質(zhì)，但濾清無法去除溶解物質(zhì)和諸如胺這樣的揮發(fā)物。

過熱：

過熱蒸汽在水管鍋爐中生成。其方法是：在火管鍋爐中，重新加熱蒸汽或生成較大壓力蒸汽，然后用調(diào)壓閥降低壓力。壓力降低時(shí)，消耗較高溫度蒸汽的能量，以生成較低壓力蒸汽，然后生成超過對(duì)應(yīng)飽和溫度的過熱蒸汽。由于管路中要損失熱量，所以過熱在調(diào)壓閥的下游消耗。

PH值控制：

為了保護(hù)碳鋼免遭蒸汽副食，必須使用添加劑將PH值提高到9.5~10.5之間。

7?3?2 清潔蒸汽（CS）

制藥清潔蒸汽用不加揮發(fā)性添加劑，諸如胺或聯(lián)氨處理水生成，并用于熱消毒或滅菌工藝。這對(duì)防止注射藥污染尤其重要。

清潔蒸汽具有下列特性：

無添加劑

除了產(chǎn)生的壓力大大高于蒸汽的使用壓力時(shí)外，不產(chǎn)生過熱（參見第7?3?1節(jié)“過熱”）

PH值較低

制藥工業(yè)中使用許多術(shù)語(yǔ)來描述清潔蒸汽。其中包括清潔蒸汽、純化蒸汽、天然源蒸汽、WFI蒸汽和USP純化水蒸汽。上述任何一種術(shù)語(yǔ)，都沒有標(biāo)準(zhǔn)的或令人滿意的定義。不過，最通用的術(shù)語(yǔ)是“純化蒸汽”和“清潔蒸汽”。本指南中，均用“清潔蒸汽”這一術(shù)語(yǔ)代替其他術(shù)語(yǔ)。

清潔蒸汽中的冷凝液不含緩沖劑，因此，PH值與公用蒸汽比較，其值較低。

7?4 背景和工業(yè)作法

7?4?1 滅菌蒸汽的純化

蒸汽或冷凝水直接或間接接觸藥品時(shí)，其純度應(yīng)等于藥品接觸最后漂洗驗(yàn)收的水純度。

注：蒸汽有效滅菌時(shí)，必須考慮在使用點(diǎn)連續(xù)供給干飽和蒸汽。在懸掛裝置中，蒸汽夾帶水可引起濕荷載，因此用于滅菌時(shí)，過熱蒸汽效果大大低于飽和蒸汽。若蒸汽中不包含冷凝氣，則可在滅菌器部分荷載下，防止達(dá)到滅菌條件。

7?4?2 濕潤(rùn)用蒸汽

蒸汽用于間接濕潤(rùn)時(shí)，例如：在最后空氣濾清前，將蒸汽射入HVAC氣流，蒸汽的純度不必比混合的空氣高。不過，當(dāng)濕潤(rùn)加工區(qū)時(shí)，雜質(zhì)的潛在含量，包括胺和聯(lián)氨，應(yīng)進(jìn)行測(cè)定，以便確定對(duì)最后藥品（成品藥）的影響。這對(duì)露天加工區(qū)域，例如：配藥房和處方區(qū)域消毒特別重要。如果發(fā)現(xiàn)稀薄水汽極大地影響藥品污染，則應(yīng)選擇更純等級(jí)的蒸汽。

7?4?3 通常作法

通常作法是用制藥用水制取制藥蒸汽，并測(cè)試蒸汽冷凝液是否符合制藥用水標(biāo)準(zhǔn)。本做法不考慮制藥蒸汽發(fā)生器去除雜質(zhì)的能力。因此，過度處理是浪費(fèi)的、不必要的。只有一種情況是例外，即：蒸汽量小，并且專用的供水預(yù)處理系統(tǒng)成本和維修費(fèi)超過使用制藥用水的成本。制藥清潔蒸汽一般用于公用蒸汽使用領(lǐng)域，例如：非重要房間濕潤(rùn)和高純化水熱交換器。

下表表列了通常認(rèn)可的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)在制藥工業(yè)中提供“必須更純的”蒸汽和超規(guī)定供水的傾向。

7?4?4制藥工業(yè)和蒸汽生產(chǎn)的基本方法。

表7-1 蒸汽生產(chǎn)的方法

蒸汽的預(yù)定用途 蒸汽的生成方法

腸道和非腸道劑型應(yīng)用在蒸汽直接接觸藥品的地方    使用消毒清潔蒸汽發(fā)生器和控制內(nèi)毒素/液體輸送（SCSG）是基本的、普通的工業(yè)方法

API生產(chǎn)的臨界性工序在蒸汽直接接觸活性藥配料的地方   使用SCSG是基本的、普通的工業(yè)方法

生產(chǎn)API非臨界工序位于后道工序可清除增加雜質(zhì)的地方 一般用SCSG；不過，公用蒸汽是認(rèn)可的基本敷用劑

USP水系統(tǒng)滅菌   當(dāng)使用SCSG是普通方法時(shí)，另一種方法是使用公用蒸汽和USP熱水、沖洗和廢液試驗(yàn)

劑型使用工藝濕潤(rùn)在蒸汽直接接觸藥的地方，在此進(jìn)行露天處理，并在冷凝時(shí)決定胺、聯(lián)氨等等的潛在含量對(duì)藥品的有害影響    SCSGS一般都使用，并且是基本用途

非臨界性HVAC系統(tǒng)濕潤(rùn)，例如房間和藥品不直接受到室內(nèi)空氣影響的地方   SCSGS一般都使用，但公用蒸汽總的來說是可以接受的

工藝和臨界性清潔間濕潤(rùn) 系指露天處理和冷凝中已決定胺、聯(lián)氨等等的潛在含量是對(duì)藥品產(chǎn)生有害影響的地方?；镜?、普通的方法是使用SCSG。不過，如果已確定雜質(zhì)對(duì)藥品影響無關(guān)重要，那么，公用蒸汽汽源就可作為基本途徑使用

非臨界性和GMP熱交換器的能源    把SCSG當(dāng)作能源使用，這是通常作法。而基本途徑是使用連接CGMP熱交換器的公用蒸汽汽源

發(fā)酵容器滅菌    普通方法和基本做法是使用公用蒸汽

7?5 系統(tǒng)規(guī)劃

圖7-1圖示的制藥蒸汽系統(tǒng)規(guī)劃是系統(tǒng)界限、限制和制約的示意圖。系統(tǒng)初步規(guī)劃揭示奠定設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)基石的基本界限。系統(tǒng)界限有蒸汽要求、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和分配系統(tǒng)要求。

圍繞每個(gè)界限的箭頭表示確立更具體的操作策略和操作范圍的限制。設(shè)計(jì)師為了在最后規(guī)劃階段斟酌更靈活機(jī)動(dòng)和詳細(xì)設(shè)計(jì)，通常應(yīng)指示驗(yàn)收范圍，而不是具體值或位置。

7?5?1 蒸汽要求

規(guī)劃過程從列表蒸汽要求和用途開始，其中包括：

公司標(biāo)準(zhǔn)，包括QA/QC要求和頒布的SOP

使用點(diǎn)按如下要求分類：

使用類型（濕潤(rùn)、關(guān)鍵或非關(guān)鍵、API和使用劑量）

純化選擇（這主要按照用途和蒸汽或所含的冷凝劑接觸產(chǎn)品制定的內(nèi)毒素和化學(xué)劑純化標(biāo)準(zhǔn)。選擇必須考慮對(duì)純化控制、安裝和運(yùn)行費(fèi)、維修和實(shí)踐性有影響的因素）

蒸汽質(zhì)量（干變、非冷凝限制和最大過熱）

7?5?2 系統(tǒng)設(shè)計(jì)

制藥蒸汽采用不同的方法生成。必須選擇每種用途最合適的方法（參見第7?6節(jié)“制藥蒸汽純化判定樹”）

設(shè)計(jì)過程繼續(xù)評(píng)價(jià)蒸汽系統(tǒng)要求（產(chǎn)生），其中包括：選擇使各分類滿意的生成系統(tǒng)型號(hào)，而型號(hào)包括：

市場(chǎng)上供應(yīng)的生成系統(tǒng)的型號(hào)（若需用無熱源清潔蒸汽和無內(nèi)毒素限制的清潔蒸汽，則應(yīng)提高只生產(chǎn)較高等級(jí)蒸汽的實(shí)踐性和經(jīng)濟(jì)）。

公用蒸汽汽源或電源（應(yīng)當(dāng)考慮清潔蒸汽和公用蒸汽的車間蒸汽要求以及電動(dòng)蒸汽發(fā)生器的方案）

按照“分配系統(tǒng)”評(píng)價(jià)反饋所需的系統(tǒng)型號(hào)和數(shù)量。

冷凝液抽樣要求

安全考慮

7?5?3 使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)

第三步定義使用點(diǎn)清潔蒸汽的具體輸送要求范圍，其中包括：

使用由整個(gè)系統(tǒng)各峰值要求、平均要求和峰值要求時(shí)間周期與流速間的關(guān)系決定；

壓力和流動(dòng)等級(jí)

使用期和直方圖分析（如有的話）

質(zhì)量

純度

7?5?4 配汽系統(tǒng)

第四步包括配汽系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括

冷凝劑、非冷凝劑和水分去除

管尺寸和絕熱要求包括：

建造材料、消毒設(shè)計(jì)要求和表面光潔度

每個(gè)使用點(diǎn)的實(shí)際位置

熱量和溫度損失

自然排汽

注：因?yàn)檎羝|(zhì)量由于隨著時(shí)間、絕熱效率和配汽系統(tǒng)長(zhǎng)度損失熱量而下降，所以，使用點(diǎn)的蒸汽質(zhì)量預(yù)計(jì)不反映生成的蒸汽質(zhì)量水平。

7?5?5 重新評(píng)價(jià)系統(tǒng)界限和限制

這兩個(gè)順序步驟要重復(fù)操作，并按設(shè)計(jì)過程重復(fù)資料重新評(píng)價(jià)，然后識(shí)別整個(gè)系統(tǒng)界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)（見圖7-3）。

僅按一個(gè)等級(jí)蒸汽要求操作時(shí)，設(shè)計(jì)的蒸汽系統(tǒng)要符合最需要產(chǎn)品或工藝過程最嚴(yán)格的要求。若用不止一個(gè)純化級(jí)蒸汽，則產(chǎn)品和過程常常由最合適的系統(tǒng)分類和輸送。生成蒸汽的種類經(jīng)常是耗汽容積和所需純度變化的函數(shù)。

7?6 制藥用蒸汽純度判定樹

上圖給制藥蒸汽的主要用途提供“基本”要求。制藥生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)中使用的蒸汽純度要求取決于產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品的預(yù)計(jì)用途。特殊產(chǎn)品和工藝特性可確定使用標(biāo)準(zhǔn)是更嚴(yán)或不嚴(yán)。

7?7 工藝和系統(tǒng)說明

7?7?1 公用蒸汽

公用蒸汽在眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)和構(gòu)造的，并且在本章不闡述的普通車間公用鍋爐中生成。

7?7?2 清潔蒸汽（CS）

清潔蒸汽在專門設(shè)計(jì)的非防火發(fā)生器，或者從不使用防銹或防腐添加劑的多效WFI蒸餾釜第一效應(yīng)生成。發(fā)生器輸入預(yù)熱水，旨在去除有助于銹蝕或腐蝕的物質(zhì)，而建造材料是不含抗腐蝕劑的耐汽蝕材料。

專用CS發(fā)生器與多效蒸餾釜的第一效應(yīng)結(jié)構(gòu)/構(gòu)造非常相似。關(guān)于多效（ME）蒸餾釜資料請(qǐng)參見第六章。

7?7?2?1 從ME蒸餾釜中獲取CS

清潔蒸汽從ME蒸餾釜獲取時(shí)，第一效應(yīng)通常裝有兩只閥，其中一只閥隔離其余效應(yīng)，另一只閥隔離清潔蒸汽使用點(diǎn)。蒸餾釜生產(chǎn)WFI時(shí)，可不可生產(chǎn)蒸汽，這取決于生產(chǎn)廠。

優(yōu)點(diǎn)：

不必使用單獨(dú)發(fā)生器，因?yàn)檫@涉及有關(guān)費(fèi)用、空間（場(chǎng)地）、安裝、操作和維修。

缺點(diǎn)：

輸出限于ME蒸餾釜第一效應(yīng)的能力。

蒸餾釜生產(chǎn)WFI時(shí)，可不生成蒸汽。在ME蒸餾釜中，第一效應(yīng)生成的蒸汽變成第二效應(yīng)的原動(dòng)（動(dòng)力）蒸汽，反過來又給第三效應(yīng)生成原動(dòng)蒸汽等等。因此，轉(zhuǎn)換蒸汽的影響乘以效應(yīng)數(shù)，并且大大減少WFI生產(chǎn)。

若想同時(shí)生產(chǎn)WFI和清潔蒸汽，則應(yīng)提前與蒸餾釜生產(chǎn)廠商量。

7?7?2?2 消毒清潔蒸汽發(fā)生器生產(chǎn)的CS

標(biāo)準(zhǔn)消毒CS發(fā)生器結(jié)構(gòu)

CS發(fā)生器有各種結(jié)構(gòu)。所有發(fā)生器都是蒸發(fā)器。

發(fā)生器有立式或臥式兩種，實(shí)際使用哪種，這取決于生產(chǎn)廠和提供的架空空間。

分離空間和分離器可以當(dāng)作蒸發(fā)器置于同一容器或單獨(dú)容器。

消毒施工包括軌道鎢極惰性氣體保護(hù)焊（參見制造分配系統(tǒng)一節(jié)）或機(jī)械焊，焊后內(nèi)面打磨光滑。所有可拆接頭都使用有序“消毒管接頭”。法蘭和螺紋接頭不考慮“消毒”。

熱交換器（把公用蒸汽當(dāng)熱源使用），包括蒸發(fā)器，應(yīng)是雙管層管狀結(jié)構(gòu)，以防清潔蒸汽被加熱介質(zhì)污染。

除了很少輸出的外，大部分CS發(fā)生器都裝配供水加熱器。此外，為了避免排放很熱的沖洗水，特使用排水冷卻器。

若供水壓力不足，則需用供水泵。是否需用超過預(yù)計(jì)最大清潔蒸汽壓力的供水壓力約為8～10psig，這取決于系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)廠。這允許管道和閥壓力降。

常常使用裝有電導(dǎo)率計(jì)和警報(bào)器樣品冷卻器，以監(jiān)測(cè)清潔蒸汽冷凝液純度。這是一個(gè)任選件，其用途應(yīng)按需決定。冷凝液的導(dǎo)電率將提供分配蒸汽最后使用適用性和適應(yīng)性方面的資料。

標(biāo)準(zhǔn)消毒CS發(fā)生器的工藝/作業(yè)原理

清潔蒸汽一般在殼/管式熱交換器蒸發(fā)器中生成。供水在管的一側(cè)輸入，而加熱介質(zhì)在另一側(cè)輸入。若供水加熱超過沸騰溫度，則會(huì)使供水蒸發(fā)，生成蒸汽。加熱介質(zhì)不直接接觸供水或清潔蒸汽，而一般是不用蒸汽。不過，設(shè)計(jì)的CS發(fā)生器可使用其他加熱介質(zhì)。設(shè)計(jì)中的主要差別是蒸發(fā)器和分離器。

a) 操作

清潔蒸汽壓力由調(diào)整供汽控制閥的反饋控制回路保持。蒸發(fā)器供水用水平傳感器和供水泵獨(dú)立控制。

b) 蒸汽供應(yīng)

供給發(fā)生器的公用蒸汽，其標(biāo)準(zhǔn)壓力為100psig～120psig(7.0～8.5ks/cm2表壓或7.9～9.25巴)，壓力必須大于清潔蒸汽所需的壓力?？傊?，如果用給定尺寸發(fā)生器，公用蒸汽壓力和清潔蒸汽壓力間的壓差越大，那么，清潔蒸汽生產(chǎn)率就越高。公用蒸汽壓力至少應(yīng)比清潔蒸汽壓力高30～40psig(2.25ks/cm2或20巴)，以便生產(chǎn)率最佳。公用蒸汽汽耗約比生成的清潔蒸汽汽耗量大10％～20％。

c) 清潔蒸汽壓力

清潔蒸汽壓力由用戶選用。制藥用設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)裝置壓力為40～60psig(3.75～5.1巴)。

d) 分離器

霧沫分離器一般用來控制蒸汽速度的最佳范圍。若蒸汽體積明顯增大，則會(huì)發(fā)生內(nèi)毒素夾帶。若蒸汽壓差大大超過設(shè)計(jì)條件,則會(huì)存在這種情況。在這種情況下，蒸汽通過分離器的速度可能格外大。關(guān)于發(fā)生器在可能的最大壓差時(shí)的輸出量，應(yīng)向生產(chǎn)廠咨詢。建議用警報(bào)器和設(shè)備關(guān)閉裝置，并可裝入控制裝置，以防發(fā)生這種情況。

e) 供水水位

控制供水水位，以防高水位報(bào)警，接著關(guān)機(jī)而發(fā)生蒸發(fā)器滿溢和內(nèi)毒素夾帶。蒸發(fā)器水位情況不影響清潔蒸汽純度，但是，表明供水不足或過量排水。

7?8 確定清潔蒸汽系統(tǒng)規(guī)模

7?8?1?1 從簡(jiǎn)易清潔蒸汽發(fā)生器制取CS

不必使用無熱原蒸汽和消毒結(jié)構(gòu)件，同時(shí)不能使用公用蒸汽。在這種情況下，使用最經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)易清潔蒸汽發(fā)生器也許是最經(jīng)濟(jì)的。當(dāng)蒸汽分離器排除與如下非消毒件組合時(shí)，節(jié)約可能是值得的。非消毒件為：

非消毒管和管接頭

非消毒儀表和閥

不拋光件

最小控制器

若不排除單獨(dú)分離器，則不會(huì)大大節(jié)約成本。必須記住：分離器的功能不僅是清除內(nèi)毒素，還可消除霧沫，包括供水除了揮發(fā)物以外各種污染物。若不使用霧沫分離器，供水中的雜質(zhì)也許在蒸汽中完全挾帶，并且離開發(fā)生器的蒸汽水分會(huì)大大高于標(biāo)準(zhǔn)霧沫發(fā)生器。因此，如果設(shè)計(jì)中不包括霧沫分離器，那么，供水純度就成了控制蒸汽純度的一個(gè)關(guān)鍵因素。

在使用點(diǎn)或靠近使用點(diǎn)安裝時(shí)，可采用獨(dú)立消毒霧沫分離器，并可與標(biāo)準(zhǔn)的“簡(jiǎn)易CS發(fā)生器”一起使用，以及在消毒CS發(fā)生器分配系統(tǒng)中，由于熱量損失控制另外的水分積聚。

7?8?2 蒸汽冷凝液抽樣

7?8?2?1 純度抽樣

工藝過程需要時(shí)，蒸汽純度必須采用認(rèn)可的抽樣技術(shù)監(jiān)測(cè)。蒸汽滑流可流過裝有抽樣閥的樣品冷凝器/冷卻器。（欲知蒸汽屬性詳情，請(qǐng)見第7?2?1節(jié)）。

為了保證蒸汽不促使藥品污染，在按照藥品優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范調(diào)試期間，應(yīng)進(jìn)行抽樣，和/或每次抽樣前使用蒸汽。

若抽樣要求是為了內(nèi)毒素或致熱質(zhì)試驗(yàn)，則樣品冷卻器、導(dǎo)管和閥應(yīng)是消毒結(jié)構(gòu)。

樣品冷卻器可裝到CS發(fā)生器上，或者位于分配管路，或者位于使用點(diǎn)（建議位置），或者組合部位。將樣品冷卻器與導(dǎo)電率監(jiān)測(cè)器/警報(bào)器裝在一起，這是通常的裝法。

內(nèi)毒素去除：從設(shè)有分離器的清潔蒸汽發(fā)生器抽取的冷凝液樣品，如果與供水水位比較，預(yù)計(jì)致熱質(zhì)減少3-4Log10。

7?8?2?2 蒸汽質(zhì)量抽樣

蒸汽“質(zhì)量”抽樣可用來確定飽和/非冷凝氣的等級(jí)。采用蒸汽熱量計(jì)和測(cè)取干燥或飽和等級(jí)，即能確定等級(jí)。蒸汽熱量計(jì)用蒸汽和分離水混合蒸汽的重量測(cè)取百分比。

7?8?3 建造材料

7?8?3?1消毒和簡(jiǎn)易CS發(fā)生器的建造材料

整體結(jié)構(gòu)和與接觸液及其成分化學(xué)親和性是CS系統(tǒng)建造材料選擇的許多實(shí)際問題中的兩個(gè)問題。

固有腐蝕潛力迫使CS生產(chǎn)廠考慮相對(duì)惰性金屬，包括不銹鋼或鈦等等。公用／簡(jiǎn)單CS發(fā)生器認(rèn)為不必要的消毒管道和閥按照專業(yè)生產(chǎn)廠和型號(hào)常常是CS系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)件。選用的材料不應(yīng)促使藥品污染。

消毒／簡(jiǎn)單CS發(fā)生器的建造材料是：

蒸發(fā)器和分離器：

外殼、管層和內(nèi)部件　　300＃SS（不銹鋼）

蒸發(fā)器管：300?；蜮伝蚱渌线m的合金.

熱交換器（進(jìn)水加熱器、排水和樣品冷卻器）：300＃SS

管道：水和清潔蒸汽為300＃，而公用蒸汽接觸件為碳鋼。

閥：300＃和水用彈性材料／薄膜

滑道和結(jié)構(gòu)件：碳鋼。

7?8?3?2 公用蒸汽發(fā)生器建造材料

所有以污染蒸汽為條件使用的材料，都要求與公用鍋爐制取的蒸汽和水夾帶的化學(xué)物質(zhì)有化學(xué)親和性。

鑒于蒸汽中的微粒含量和所需的蒸汽純度，可使用不止一個(gè)濾清級(jí)。

濾清后公用蒸汽分配，其方法與CS相同，旨在控制冷凝液積聚、非冷凝氣和使用所需的飽和等級(jí)。

認(rèn)可的材料必須是相對(duì)隋性材料，其中包括SS或鍍錫銅。

7?8?4 表面光潔度

機(jī)械拋光（MP）、電拋光（EP）和鈍化工藝在一些不銹CS系統(tǒng)中采用。氯和／或氯化物不管是否光潔都會(huì)損壞發(fā)生器。

系統(tǒng)工作溫度要足以防止微生物生長(zhǎng)。因此，最后加工機(jī)械焊縫主張采用MP，而采用精軋和最后鈍化能使耐腐蝕氧化鉻阻擋層形成最佳化。電拋光工藝亦使氧化鉻阻擋層最佳化，如果鈍化工藝不是一種選擇，則應(yīng)考慮電拋光工藝。

7?8?5 CS（消毒和簡(jiǎn)易）發(fā)生器預(yù)處理

CS發(fā)生器的供水預(yù)處理源于如下三個(gè)單獨(dú)的、性質(zhì)截然不同的考慮：

1）水銹形成　　 2）腐蝕　　

3）蒸汽夾帶并可影響蒸汽純度的揮發(fā)物。

7?8?5?1 水銹

水銹形成是隨發(fā)生器供水化學(xué)成分、濃度（取決于排水速率）和溫度而變化。這與設(shè)計(jì)和制造無關(guān),并且在發(fā)生器生產(chǎn)廠或操作員控制之外。

因?yàn)椴挥梅冷P劑，并且由于CS發(fā)生器的工作溫度較高，所以，供水中的總?cè)芙夤腆w（TDS）應(yīng)很低。二氧化硅是特別關(guān)心的物質(zhì)。大多數(shù)生產(chǎn)廠規(guī)定含量小于1PPm；有些生產(chǎn)廠高達(dá)5PPm。除了含有低TDS（總?cè)芙夤腆w）外，供水應(yīng)無測(cè)量硬物。所以，CS發(fā)生器預(yù)處理一般使用DI或反滲透法。所有CS發(fā)生器必定遭受某種形式的水銹積聚，所以必須作日常目視檢查，必要時(shí)停機(jī)清洗發(fā)生器。

除非蒸汽用量少，并且供水專用預(yù)處理系統(tǒng)成本和維修費(fèi)超過使用制藥用水成本，否則，供水用制藥用水是浪費(fèi)的。

有些生產(chǎn)廠出售發(fā)生器用軟水工作。排水速率一般為了保持低濃度而增大。

注：如果軟的TDS較高，則會(huì)形成軟水銹（例如鈉銹和污泥）。

7?8?5?2 腐蝕

腐蝕的最普通原因是游離氯，而不是氯化物。

氯和氯化物對(duì)不銹鋼非常有害。溫度和氯含量越高，腐蝕就越嚴(yán)重。當(dāng)主支水濃度為幾分之1PPm時(shí)，氯都知道在固定的電解槽里流動(dòng)、濃縮，其氯含量可達(dá)數(shù)以十計(jì)或數(shù)以百計(jì)PPm。

化學(xué)注入還原劑，例如注入硫酸氫鹽鈉，或者把氯化水通過碳濾器，即能從供水中去除氯。

7?8?5?3 揮發(fā)物

CS發(fā)生器工作溫度時(shí)揮發(fā)的溶解氣體和物質(zhì)將和蒸汽一起輸送。如果這種物質(zhì)是有害的物質(zhì)，或者可能損害產(chǎn)品質(zhì)量，那么，必須在預(yù)處理階段清除。氯氣和Co2(二氧化碳)是揮發(fā)氣體的例子，將影響導(dǎo)電率，這樣，冷凝液樣品可不符合純化水或WFI水的USP要求。

欲知預(yù)處理詳情和不同方法的優(yōu)點(diǎn)／缺點(diǎn)，請(qǐng)參閱指南第四和第五章。

7?8?6 公用蒸汽處理

考慮公用蒸汽時(shí)，必須濾清／檢驗(yàn)該蒸汽。在有些使用中，也必須改變蒸汽鍋爐處理，并替換不含胺或聯(lián)氨的添加劑。

因?yàn)樘幚眍愋秃统潭扰c用途公用蒸汽和添加劑的質(zhì)量有關(guān)，所以本指南無法說明各種可能的情況。

清除胺和聯(lián)氨前，通過替換標(biāo)準(zhǔn)鍋爐預(yù)處理添加劑，應(yīng)向公用蒸汽鍋爐生產(chǎn)廠咨詢?cè)O(shè)備質(zhì)保、性能和預(yù)計(jì)壽命的影響。有些替代添加劑不如標(biāo)準(zhǔn)的有效。

7?9 成本含意

確定制藥蒸汽生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)是錯(cuò)綜復(fù)雜的。成本完全可預(yù)測(cè)，但是，由于操作規(guī)模、系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、實(shí)際用途等等因素，因而變化很大。只要把供水成本加上預(yù)處理和最后處理（初步去離子和拋光）成本，即可取得生產(chǎn)制藥蒸汽的總營(yíng)運(yùn)成本。選擇制藥蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案類型主要根據(jù)供水TDS、二氧化硅和硬物含量、有機(jī)和膠狀物含量以及預(yù)計(jì)蒸汽系統(tǒng)公用費(fèi)（酸、堿、鹽、電和水源）。-另外，還應(yīng)考慮維修要求和可供資源。

7?10 蒸汽“質(zhì)量”

蒸汽質(zhì)量定義為蒸汽與水的飽和百分比，或者更清楚地定義為蒸汽質(zhì)量與蒸汽混合質(zhì)量比率。

有效蒸汽滅菌必須用最低過熱的干飽和蒸汽。

水能生成，并且在分配系統(tǒng)中能被蒸汽用下面兩種方法攜帶：

1） 蒸汽不100%飽和時(shí)像水分懸浮

2） 當(dāng)作蒸汽中分離的冷凝液

懸浮物中攜帶的水蒸汽可用下列方法減少：增加更多的熱量或提高溫度、降低壓力或者增加一個(gè)蒸汽霧沫分離器。水分和冷凝液可用蒸汽分離器減少。

7?11 配汽

除了接觸材料必須是清潔蒸汽腐蝕性的惰性材料外，清潔蒸汽的配汽系統(tǒng)遵循公用蒸汽常用的相同的藥品優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范。通常使用304、316或316級(jí)耐腐蝕不銹鋼“導(dǎo)管”或無縫鋼“管”。由于清潔蒸汽的自動(dòng)消毒特性，所以表面光潔不是關(guān)鍵的。采用精軋或180粒機(jī)械拋光管或?qū)Ч茏銐蛄恕１居猛究紤]采用TIG軌道焊和安裝后純化。導(dǎo)管不許用于允許熱膨脹和排放冷凝液。

注：排水管應(yīng)設(shè)有空氣斷開器。

導(dǎo)管必定破裂的地方通常使用消毒夾或管法蘭，但盡可能使用焊接接頭，以省去維修費(fèi)和泄漏的可能性。如果螺紋接頭定位排放冷凝液并保持熱量，則可用于儀表。因?yàn)閺椥阅ぴ诒臼褂弥胁缓芎锰崞?，所以隔離一般使用球閥。使用隔膜閥的地方，特氟隆封密EPDM膜具有最好的長(zhǎng)期性能。

“調(diào)試期間”可確定蒸汽質(zhì)量抽樣，并且按照汽水分離器、霧沫分離器和排氣孔的正確位置和日后維修保證其一致性。（由于氣體/液體分離中需要小孔，所以涉及這些忠告時(shí)不能過分強(qiáng)調(diào)維修問題）。

7?11?1 管路尺寸

蒸汽分配集管尺寸，應(yīng)適于最大速度7，200英尺/分（120英尺/秒或37米/秒），以限制管路腐蝕并延長(zhǎng)期望壽命。冷凝水管路尺寸應(yīng)遵循公用冷凝液藥品優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范。

7?11?2 水分去除

在蒸汽系統(tǒng)中，水蒸汽因熱量損失而形成，從而引起液/汽比或蒸汽“質(zhì)量”變化。

降低正好在使用點(diǎn)前生成的壓力，使降壓處的飽和蒸汽溫度一致，蒸汽就可干燥水分。

蒸汽中吸入的水分，也可在各使用點(diǎn)，正好在調(diào)整器前面或后面安裝一個(gè)管路分離器予以去除。若分離器位于調(diào)整器的上游，則應(yīng)保護(hù)調(diào)整器，使其面免受水損壞和對(duì)調(diào)整器膜侵入損壞。

使用的管路分離器尺寸為1/2”～6”（約1cm～15cm），并用懸浮水滴侵入在一系列導(dǎo)流板去除水分，然后靠重力掉落到排水管，而排水管必須管接汽水分離器。分離器具有去除所有液體和吸入超過10微米固體99%以上的分離效力。

7?11?3 冷凝液清除

冷凝液是從液態(tài)蒸汽混合物中分離出的水，然后在蒸汽系統(tǒng)中由于熱量損失和自然分離效應(yīng)而形成。排水管路應(yīng)用于防止冷凝液積聚，避免危險(xiǎn)水擊作用，并消除細(xì)菌能生長(zhǎng)的潛在冷場(chǎng)所。管子的任何不吸收垂直長(zhǎng)度都會(huì)很快充滿冷凝液。若冷凝液允許停留很長(zhǎng)時(shí)間，則會(huì)冷卻并成為細(xì)菌繁殖的一個(gè)場(chǎng)所。繁殖的細(xì)菌可能輸回主配水集管，并污染下游的使用點(diǎn)。最壞的情況是每月抽樣冷凝液清除部位，看是否存在細(xì)菌。為了盡量減少問題，通常采用下列做法：

適當(dāng)支撐每個(gè)管線，以避免管線下垂，從而造成日后冷凝液積聚。

在管路收集冷凝液（例如：至少每隔100英尺（30米）各點(diǎn)、控制閥上游、立式升降裝置底部等等）各點(diǎn)安裝蒸汽分離器。清潔蒸汽使用的蒸汽分離器應(yīng)是消毒結(jié)構(gòu)和自動(dòng)排水裝置。

若主分配集管高于使用點(diǎn)，用戶的支管應(yīng)從集管頂部路經(jīng)，以避免支管冷凝液過負(fù)荷。每個(gè)支管應(yīng)分離，避免冷凝液積聚。

另外的方法是主分配集管從使用點(diǎn)下方敷設(shè)。這樣，支管能將冷凝液排回到主分配集管，避免要求使用另外的汽水分離器。

對(duì)于從主集管短暫滴入常用容器或其他設(shè)備（收集的冷凝液不影響滅菌和水擊作用），可放棄分離各支管的要求。其例子是主分配集管滴入介質(zhì)存儲(chǔ)箱。必須指出：該存儲(chǔ)箱每天要消毒。立式滴水管積聚的冷凝液僅有有限的時(shí)間冷卻，并很快被容器底部打開塊閥的汽水分離器清除。立式滴水管與容器每天消毒，這樣，細(xì)菌極少有機(jī)會(huì)生長(zhǎng)。

7?11?4 非冷凝氣清除

應(yīng)盡量減少制藥蒸汽系統(tǒng)的空氣和其他非冷凝氣。因?yàn)榭諝馄鸾^熱介質(zhì)作用，所以在消毒過程中會(huì)發(fā)生消毒不徹底。系統(tǒng)中的空氣對(duì)熱傳遞是一個(gè)非常有效的阻擋層，會(huì)導(dǎo)致管子、系統(tǒng)組件或加工設(shè)備表面溫度降低。

空氣可用蒸汽分離器排出，不過，如果空氣過量，會(huì)減慢冷凝液排放。過度冷卻的冷凝液此時(shí)會(huì)導(dǎo)致因水過量而造成消毒溫度不足。

把設(shè)有進(jìn)口的制藥蒸汽恒溫汽水分離器放在朝上位置，即能達(dá)到清除空氣。分離器應(yīng)放置就位，因?yàn)樵撐恢靡子谑占T如蒸汽集管中主要的大支管終端點(diǎn)、水箱、反應(yīng)器和消毒器（滅菌器）等等高點(diǎn)的空氣。在大容器底部排放空氣和冷凝液的情況下，空氣和冷凝液應(yīng)采用正確敷管法分離。

7?11?5 過熱

當(dāng)補(bǔ)償過熱可采用較大壓力蒸汽時(shí)，較大壓力會(huì)降低潛熱或者降低潛在過熱蒸汽的殺傷力，從而導(dǎo)致增加消毒循環(huán)。

7?12 正確敷設(shè)管道的4個(gè)實(shí)例

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